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Éste artículo está destinado para profesionales de la salud, idealmente con conocimientos en profundidad de Endocannabinología. El lenguaje medico-científico utilizado puede no ser comprensible para todo público. Rogamos de antemano comprensión, gracias!
El Control del Movimiento y el Sistema Endocannabinoide
El control del movimiento es una tarea que requiere la coordinación de diferentes regiones del Sistema Nervioso Central (SNC) y diversos sistemas de neurotransmisión. El Sistema Endocannabinoide (SE) tiene un papel fundamental en todas estas partes. Se sabe que la planificación del movimiento depende del Cortex Motor (CM), así como de la selección de los movimientos apropiados y del desarrollo de automatismos que dependen de los Ganglios Basales (GB). El cerebelo contribuye al aprendizaje y a la coordinación motora fina. Sin embargo, hay más áreas involucradas en la transmisión de señales, como la médula espinal.
Por otro lado, los GB se definen como un conjunto de estructuras interconectadas en el cerebro que comprenden la Sustancia Negra (SN), el Núcleo Subtalámico (SbtN), el Caudado (Cd), el Putamen (Pt), el Estriado (EST), y los globo pálido interno (GPi) y externo (GPe), responsables de la ejecución automática de movimientos aprendidos. La disfunción de uno o más componentes o la interrupción de los circuitos neuronales de los GB lleva a enfermedades caracterizadas por movimientos involuntarios o dificultades para iniciar o finalizar el movimiento. Un prototipo de trastorno de los GB es la enfermedad de Parkinson (EP), caracterizada clínicamente por movimientos lentos, músculos rígidos, temblores y pérdida de equilibrio. Otro ejemplo es la enfermedad de Huntington (EH), una enfermedad neurodegenerativa hereditaria conocida por movimientos involuntarios denominados corea. En ambos estados patológicos, el SE, principalmente a través de sus receptores, cambia con la progresión de la enfermedad.
Además, se ha demostrado que la activación o el bloqueo de los receptores cannabinoides produce alteraciones en el control del movimiento a través de su acción directa sobre la liberación de GABA en la SN y en el GP en humanos. La señalización cannabinoide también podría modular el glutamato en las proyecciones corticostriatales y subtalámicas que regulan las neuronas de la SN. Por último, el SE puede afectar indirectamente la liberación de dopamina (DA) en la SN, como se ha demostrado en modelos de roedores. Esta activación justificaría el efecto hipocinético de los agonistas cannabinoides y el efecto opuesto cuando se inhibe la actividad endocannabinoide en ratas y ratones. En el cerebelo, el SE también media la supresión de la transmisión sináptica inhibitoria o excitatoria mediante la activación de sus receptores específicos que producen cambios en las sinapsis gabaérgicas y glutamatérgicas de las células de Purkinje, regulando la coordinación y ejecución de movimientos. Sin embargo, una sobreactivación de los receptores cannabinoides se relacionaría con la incordinación motora (ataxia), mientras que el bloqueo de estos receptores produce el efecto opuesto, lo que podría ser un objetivo terapéutico en patologías con disfunción o daño del cerebelo y con ataxia como síntoma primario.
Parece claro que la regulación de la señalización endocannabinoide está controlada de manera estricta por su síntesis, liberación, absorción y degradación. Todas las enzimas que participan en estas vías son objetivos terapéuticos potenciales o dianas para la intervención farmacológica en una amplia variedad de enfermedades. Se ha documentado un desequilibrio en el SE. Los trastornos del movimiento, como la EP y la EH, son solo algunas de las enfermedades en las que el SE juega un papel esencial en la implementación de una intervención farmacológica. El SE interactúa con una amplia variedad de sistemas de neurotransmisión como el glutamatérgico, gabaérgico y colinérgico, de ahí su amplio espectro de actividad. Por ejemplo, su interacción con el sistema dopaminérgico podría explicar los beneficios de los cannabinoides en los trastornos del movimiento, mientras que la regulación de los niveles de glutamato podría explicar los efectos beneficiosos que los cannabinoides tienen en la modulacion de la excitotoxicidad que ocurre en la EH.
Distribución Neuroanatómica del Sistema Endocannabinoide en los Ganglios Basales
Se ha identificado la presencia de receptores CB1 en neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y microglía, incluyendo roedores, humanos y otros mamíferos. Su ubicación sugiere un papel neuromodulador en el cerebro. En cuanto al sistema de recaptura endocannabinoide, la AEA se hidroliza a ácido araquidónico y etanolamina a través de la FAAH, y en el caso del 2-AG, la MAGL es la principal enzima que promueve su catabolismo. La inhibición de la enzima FAAH causa una disminución en la hidrólisis de la AEA, lo que provoca un aumento en la concentración de este endocannabinoide en el cerebro; lo mismo es cierto para la MAGL y el 2-AG.
Los receptores CB1 se pueden encontrar en áreas del cerebro como el hipocampo, el cerebelo, los GB y la corteza cerebral del sistema nervioso. En contraste, el receptor CB2 se expresa principalmente en el cerebelo, los GB y el tronco encefálico. Ambos receptores cannabinoides están acoplados a proteínas Gi/o, cuya señalización disminuye el cAMP y la quinasa de proteínas dependiente de cAMP (PKA). Se ha informado que varios ligandos cannabinoides permiten el acoplamiento del receptor CB1 a diferentes proteínas G, como las proteínas Gs, formando heterodímeros con receptores opiáceos y receptores dopaminérgicos de tipo D2 y serotonérgicos. Existen varios agonistas de los receptores cannabinoides, además de los ligandos endógenos: por un lado, están todos los compuestos naturales que se encuentran en las plantas, conocidos como fitocannabinoides, como el cannabidiol (CBD), y por otro lado, hay una variedad de compuestos sintéticos desarrollados con el objetivo de dirigirse a esos receptores, como el nabilona o el dorabinol. Sin embargo, existe una forma de activar el SE sin utilizar un agonista de receptor directo, y esto se puede lograr al inhibir las enzimas que hidrolizan los endocannabinoides. Algunos estudios muestran que la inhibición de la enzima MAGL tiene una especificidad neuroprotectora, especialmente para las células dopaminérgicas. Por lo tanto, la localización de los receptores cannabinoides en el SNC muestra la participación del SE en procesos como el apetito, el estado de ánimo, la respuesta inmune, el dolor y, especialmente, el control motor.
El SE está altamente expresado en los GB, una red altamente organizada de núcleos subcorticales compuesta por el EST, el núcleo subtalámico, el GP interno y externo, y la SN. Los GB conectan la corteza cerebral con el tálamo, creando un bucle entre la corteza cerebral y los GB, desempeñando un papel crucial en el control de la actividad motora. Se han informado altos niveles de expresión de receptores CB1 en el EST y el CM, donde se encuentran las terminales de proyección. Además, se han observado altos niveles de expresión de receptores CB1 en las aferencias glutamatérgicas corticostriatales, proyecciones del EST en el GPi, así como en el GPe y la SN, así como en las terminales subtalámico-nigrales y subtalámico-palidales. La inmunorreactividad moderada a densa de CB2 también está presente en la corteza, el EST y la SN; este receptor aumenta bajo diversas condiciones patológicas proinflamatorias, principalmente en células gliales como la microglía. Los receptores TRPV1 también se localizan en las terminales nigroestriatales y en células positivas para la hidroxilasa de tirosina en la SN. Las dos enzimas más importantes responsables de la síntesis de endocannabinoides (fósfolipasa D de N-acilfosfatidiletanolamina y lipasa alfa de diacilglicerol) y las enzimas que degradan los endocannabinoides, FAAH y MAGL, están abundantemente expresadas en el EST y la SN. Finalmente, tanto la AEA como el 2-AG se expresan en los GB y modulan la actividad de las vías corticostriatales que llevan a la modulación de la actividad motora.
Participación del Sistema Endocannabinoide en la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza neurobiológicamente por la lenta y progresiva pérdida de neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la Sustancia Negra (SNpc), lo que genera una disminución gradual de los niveles de dopamina (DA) en el Estriado (EST). Esta alteración de la transmisión dopaminérgica en el EST produce un desequilibrio en el funcionamiento de los Ganglios Basales (GB) y resulta en la aparición de los signos clínicos de la EP mencionados anteriormente. Aunque el daño característico de la EP afecta predominantemente al sistema motor, también puede ocurrir en otras regiones del cerebro, como el locus coeruleus, la formación reticular del tronco encefálico, los núcleos del rafe, el núcleo motor dorsal del nervio vago, la amígdala y el hipocampo.
En la EP, el daño al circuito SN-EST se debe principalmente al estrés oxidativo, que constituye la causa principal de la neurodegeneración. Se han identificado varios indicadores que evidencian que la SN en la EP está sujeta a estrés oxidativo. En este sentido, se observan niveles incrementados de hierro y niveles disminuidos del péptido antioxidante glutatión. Se ha sugerido que esto podría facilitar la aparición de reacciones de Fenton con la formación de radicales altamente oxidantes, como el ion superóxido. Asimismo, se incrementa la enzima sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) en células gliales, principalmente en células microgliales, formando radicales hidroxilo peroxinitritos altamente oxidantes. Los niveles de hidroperóxidos lipídicos, indicadores de la oxidación lipídica, también están aumentados. Finalmente, los niveles de 8-hidroxiguanina, un indicador de daño oxidativo en ARN y ADN, también se incrementan. Además del estrés oxidativo, existe un ciclo neurodegenerativo tóxico caracterizado por disfunción mitocondrial, excitotoxicidad mediada por glutamato e inflamación en la SN. Todo esto está relacionado con la rápida progresión de la EP una vez que aparecen los síntomas.
Además, se ha demostrado la participación del sistema inmunológico en la fisiopatología de la EP, a través de estudios realizados en tejidos post-mortem de pacientes con EP, en los que se observa un aumento tanto de la inmunoreactividad como de la activación de células microgliales. Esta activación resulta en la liberación de radicales libres, así como en la liberación de mediadores de inflamación, como interleucina-1 beta (IL-1β), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6) en los pacientes afectados por esta patología. Por lo tanto, regular este proceso neuroinflamatorio podría ser un objetivo ideal para "retrasar" la progresión de la muerte de las células productoras de DA observada en estos pacientes. Actualmente, la evidencia sugiere que el SE tiene eficacia neuroprotectora al regular el proceso inflamatorio en la SNpc y el EST, lo que podría ser útil para reducir o ralentizar la evolución de la EP.
Ciertos cannabinoides, como el CBD, el delta-9-THC (Δ9-THC) y el nabilona, pueden reducir el estrés oxidativo de la enfermedad. Sus efectos parecen deberse a propiedades antioxidantes per se, ya que no actúan a través de los receptores CB1 o CB2. Los cannabinoides endógenos como la oleoiletanolamida y la palmitoiletanolamida tienen propiedades antioxidantes. A través de su acción agonista sobre la familia de PPAR-α, reducen el estrés oxidativo inducido por la 6-hidroxidopamina (6-OHDA), una neurotoxina capaz de causar la degeneración de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales, lo que se favorecería por la reducción de la actividad de la enzima sintasa de óxido nítrico inducida (iNOS). Los agonistas cannabinoides en los receptores CB1 y CB2 también tienen propiedades antiinflamatorias porque disminuyen las citoquinas proinflamatorias TNF-α e IL-12 o aumentan los niveles de IL-10, una citoquina antiinflamatoria.
Además, la acción agonista de los cannabinoides podría contrarrestar la hipersensibilidad dopaminérgica e incluso modular indirectamente la liberación de glutamato. Los receptores TRPV1 también podrían participar en la acción discinética de los cannabinoides. Aumentar los niveles de AEA mediante agonistas indirectos o inhibidores de FAAH no tiene eficacia antidiscinética, a menos que se coadministre capsazepina, un antagonista del receptor TRPV1. Por esta razón, el WIN55, 212-2—agonista del receptor CB1—que también es un antagonista de los receptores TRPV1, tiene un evidente efecto antidiscinético.
Además, se ha demostrado que en la enfermedad de Parkinson (EP) hay una actividad excesiva de la transmisión glutamatérgica en el núcleo subtalámico hacia la vía del GP. Por lo tanto, la sobreactivación de los receptores glutamatérgicos puede contribuir a la progresión de la degeneración neuronal (excitotoxicidad). Asimismo, muchas de las manifestaciones motoras de la EP y los movimientos involuntarios que se desarrollan tras el uso prolongado de medicamentos de sustitución de DA (levodopa) pueden atribuirse a una activación excesiva mediada por glutamato de esta vía. Por esta razón, la inhibición de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por agonistas cannabinoides, específicamente del receptor CB1, puede aliviar algunos de los síntomas motores característicos de la EP o ralentizar la progresión de esta enfermedad.
Rol del Sistema Endocannabinoide en la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo heredado. La causa principal de la enfermedad es una mutación en el gen de la huntingtina (HTT) en el brazo corto del cromosoma 4, que consiste en una expansión repetitiva del triplete CAG traducido en un poliglutamino anormal en la porción amino-terminal de esta proteína, lo que la vuelve tóxica. Los primeros síntomas de la EH pueden incluir movimientos incontrolados, torpeza y problemas de equilibrio. En la enfermedad, el paciente puede sufrir trastornos del movimiento, discapacidad cognitiva, síntomas psiquiátricos, cambios de personalidad, depresión o pérdida de memoria. Las etapas tempranas de la enfermedad se caracterizan por movimientos coreicos involuntarios y deterioro cognitivo, que están relacionados con la agregación de la HTT mutante y la neurotransmisión aberrante de neuronas espinosas proyectantes gabaérgicas y neuronas corticostriatales. En etapas más avanzadas de la enfermedad, cuando también se ve afectada la vía directa en los ganglios basales, los pacientes presentan síntomas similares a los parkinsonianos, como bradicinesia y rigidez.
Actualmente, la gama de tratamientos para esta enfermedad es limitada, ya que solo se inhiben los síntomas característicos y no la progresión de la enfermedad. En la actualidad, no existe un tratamiento específico que alivie los síntomas motores y cognitivos o que detenga y retrase la progresión de la EH. Los medicamentos utilizados en la actualidad incluyen diversas sustancias antidepresivas, que se utilizan para aliviar la hiperkinesia típica de las etapas tempranas de la enfermedad, o bloqueadores glutamatérgicos, utilizados para reducir la excitotoxicidad inducida por la liberación excesiva de glutamato. Sin embargo, ambos tipos de tratamiento resultan ser muy ineficaces y apenas alteran la progresión de la enfermedad ni mejoran la calidad de vida de los pacientes. Por otro lado, parece que el sistema endocannabinoide podría ser un objetivo potencial para inhibir tanto los síntomas característicos de esta enfermedad, principalmente la hiperkinesia, como la progresión de la muerte neuronal derivada de su efecto neuroprotector. Sin embargo, los resultados parecen ser contradictorios respecto a la participación del sistema endocannabinoide en el intento de ralentizar la progresión de esta enfermedad.
En este sentido, se ha demostrado que en modelos animales de ratones transgénicos R6/1, hay una disminución significativa de los niveles de AEA en el hipocampo, en contraste con el aumento en las concentraciones de 2-AG, antes de la aparición de alteraciones motoras. Otro estudio en ratones transgénicos R6/2, que difieren en las repeticiones de CAG, muestra defectos motores y cognitivos severos a edades más tempranas y una disminución del 2-AG cortical durante las etapas pre-sintomáticas motoras. En los ratones R6/2 pero sintomáticos, los niveles de AEA, 2-AG y PEA disminuyeron marcadamente en el EST y en menor medida en el hipocampo o la corteza cerebral. Otro estudio realizado en ratones R6/2 solo encontró un aumento en el 2-AG en el EST. En cuanto a la actividad enzimática, Bari et al., en 2013, encontraron un aumento en la actividad de FAAH y una disminución en la actividad de MAGL en la corteza cerebral y en el EST. El uso de otros modelos animales con ácido 3-nitropropiónico (3-NP) mostró una disminución en AEA y 2-AG en el EST, pero los niveles de AEA aumentaron en la SN.
Estudios autoradiográficos e inmunohistoquímicos en tejido post-mortem humano han demostrado que las etapas tempranas de la enfermedad se caracterizan por una pérdida de receptores CB1, D2 de dopamina y A2A de adenosina en el núcleo caudado, el putamen y el GPe, lo que corresponde al deterioro de las neuronas espinosas estriatopálidas (SPNs). Cuando la vía STR-SN se degenera en las etapas avanzadas de la enfermedad, se observa una disminución de los receptores CB1 en la vía nigroestriatal. En modelos inducidos por la administración de 3-NP, donde hay una pérdida neuronal del EST, se observa una pérdida adicional de receptores CB1. Estudios de PET en modelos transgénicos de ratas y ratones con EH también han confirmado una reducción en la unión del receptor CB1 en el EST y el GPe en todas las etapas, así como alteraciones en la corteza, hipocampo, núcleos talámicos o en el cerebelo en etapas más avanzadas de la enfermedad. Por lo tanto, la actividad del SE está marcadamente reducida en los GB en la EH, lo que se ajusta al perfil hiperkinético de esta enfermedad y a la posibilidad de que aquellos compuestos capaces de aumentar la actividad de este sistema, actuando preferentemente a través del receptor CB1, puedan servir para aliviar algunos de los síntomas más prominentes de la enfermedad, como los movimientos coreicos.
Por otro lado, es crucial indicar que, aunque la disminución en la expresión de los receptores CB1 observada tanto en pacientes como en modelos experimentales se ha interpretado inicialmente como el resultado lógico de la muerte progresiva y selectiva de las neuronas proyectantes estriatales donde se localizan estos receptores, también hay evidencia que indica que la reducción de los receptores CB1 ocurre temprano y antes de que aparezcan los primeros signos de daño estriatal o cuando este aún es mínimo. Por su parte, algunos autores han señalado lo contrario, que esta reducción en la actividad de los receptores CB1 podría representar un mecanismo de tipo protector, orientado a reducir, a través de un aumento en la liberación de GABA, el daño a las neuronas estriatales por diferentes tipos de estímulos citotóxicos, principalmente excitotóxicos. Sin embargo, para otros autores, más que una respuesta protectora, la reducción de los receptores CB1 contribuiría al inicio o la progresión de la enfermedad, ya que facilitaría que las neuronas estriatales sean más vulnerables a diferentes tipos de estímulos citotóxicos que han sido implicados en el daño celular en la EH, como el estrés oxidativo, la excitotoxicidad o la inflamación.
Acerca de los receptores CB2, estudios post-mortem en tejido humano muestran un aumento en la inmunorreactividad de este receptor en células microgliales positivas para CD68, pero no en astrocitos. Estos resultados son en parte consistentes con estudios preclínicos. Se ha observado una sobreexpresión de este receptor en células microgliales en el EST de ratones R6/2 y en tejido post-mortem. En esta línea, se ha propuesto que un aumento en los niveles de expresión de este receptor, y específicamente en células microgliales, podría ser un mecanismo de neuroprotección, ya que se ha demostrado en diferentes modelos que el agonismo de este receptor modula la polarización de las células microgliales, de un entorno proinflamatorio a uno antiinflamatorio. Además, se ha mostrado que una disminución en la expresión de este receptor acelera la aparición de la enfermedad y agrava las discapacidades motoras en modelos animales de EH.
Dr. Sebastián León Ferrufino - Endocannabinología
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